La gare d’Ancenis aurait-elle pu se trouver à Liré ? Le premier projet de ligne de chemin de fer de Tours à Nantes prévoyait de la faire passer sur la rive gauche de la Loire. Mais la rive droite fut finalement préférée et la ligne passa juste au nord de la ville d’Ancenis. Les travaux, commencés en 1845, durèrent cinq ans. La ligne fut mise en service le 21 août 1851. Entre Nantes et la limite orientale du département de Loire-inférieure, sept gares intermédiaires étaient prévues. Celle d’Ancenis devait se distinguer par son importance et son architecture, mais les circonstances en décidèrent autrement.
La « station » d’Ancenis est la plus importante des sept gares prévues entre Nantes et le Maine-et-Loire. Mais la période n’est pas favorable aux grands travaux. La révolution à Paris (février 1848) suit de près le krach des chemins de fer de 1847. L’argent manque, les chantiers ralentissent. Le ministère des Travaux publics invite « Messieurs les ingénieurs » à revoir leur copie pour réduire les dépenses à 200 000 francs, le projet étant estimé à 390 000 francs. Le ministère estime que « tout est établi avec trop de luxe et sur une trop grande échelle ». Les ingénieurs établissement un nouveau projet, réduit à 185 000 francs. C’est insuffisant. Loin d’approuver les nouveaux plans, le ministère se fâche : « il n’est pas possible d’admettre que pour une localité de moins de 4 000 habitants, on fasse une dépense en station de près de 200 000 francs... ». C’est à ce moment qu’est choisi l’emplacement définitif de la gare. À l’origine, elle devait être construite 300 m plus à l’ouest, en contrebas des jardins de l’hôpital et du collège. Un troisième projet, à 150 000 francs, obtient enfin l’approbation ministérielle le 30 mai 1849. Le bâtiment des voyageurs et ses annexes reprennent le modèle de la gare d’Oudon. Un modèle standard, utilisé pour toutes les petites gares desservant la ligne en Loire-Inférieure. Le Conseil municipal d’Ancenis proteste en vain. Le 6 septembre 1849, il émet le voeu « que la Gare, l’une des trois principales, qui, d’après le projet primitif, devait être construite dans des dimensions et avec une solidité conformes à son importance, soit élevée suivant le plan qui avait été adopté dans l’origine ».
Les travaux sont achevés au début de 1852. C’est seulement une soixantaine d’années plus tard que le bâtiment des voyageurs est agrandi. On le surélève d’un étage en le dotant d’un comble brisé. Le hall des voyageurs est agrandi ensuite par une avancée en terrasse du côté de la ville. La gare prend alors sa silhouette actuelle. Si le bâtiment ne change pas, la ligne connaît de nombreuses évolutions : remplacement des locomotives à vapeur par des locomotives diesel, achevé en 1972, électrification (1983), arrivée du TGV (1989). Le trafic des marchandises disparaît. En revanche, la gare accueille de plus en plus de voyageurs : 962 078 en 2017, d’après les chiffres de la SNCF. Pour accueillir ce flux en constante augmentation, elle fait l’objet d’un réaménagement à partir de 2011 : création d’un parvis à la place de l’ancienne cour des voyageurs, démolition d’un îlot bâti pour créer un parking, ravalement et modernisation du bâtiment des voyageurs. Le chantier se poursuit actuellement avec les travaux d’accessibilité et d’aménagement des quais. Il se terminera en 2021 par la création d’une voie d’évitement pour permettre aux TER, plus nombreux, de partager la ligne avec les TGV.